1122号,血液学国际顶级期刊Blood (IF=11.841) 在线发表了我院刘静教授课题组在红系发育调控研究中取得的重要新成果,文章题名为“Unexpected role for p19INK4d in post-transcriptional regulation of GATA1 and modulation of human terminal erythropoiesis”。生命科学学院医学遗传学国家重点实验室为第一作者完成单位,我院生物化学与分子生物学专业博士生韩旭和张洁莹为并列第一作者。刘静教授和美国纽约血液中心安秀丽教授为并列通讯作者。这是刘静教授课题组继2016924号在国际权威杂志TheranosticsIF=8.854)上发表研究成果后的又一力作。

    正常终末红系发育伴随着细胞周期的逐渐退出。细胞周期受到三类分子:细胞周期蛋白(Cyclins)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制分子(CDKIs)的严密调控。该课题组前期研究表明,CDKI家族的7个成员在人终末红系发育进程中表达具有差异性:p15INK4bp16INK4ap21CIP1/WAF1p57KIP2表达极低或基本不表达,而p18INK4cp19INK4dp27KIP1表达较高且随着分化进程表达显著增加,其中p18INK4cp27KIP2在小鼠终末红系发育中的功能已有报道,而p19INK4d在红系中的功能仍未知,亟待探究。

    该研究通过采用经典的慢病毒携带shRNA敲低基因表达的研究模式,在EPO诱导的CD34+造血干细胞分化体系中,探究了p19INK4d在人终末红系发育进程中的功能及相关机制。结果发现p19INK4d敲低延迟终末红系分化、诱导分化后期红系细胞发生凋亡并导致后期红系细胞畸形核的出现。重要的是,p19INK4d敲低引发的这些功能不是细胞周期依赖的,而是通过显著降低红系发育核心转录因子GATA1的蛋白水平来实现。该研究还进一步探究了p19INK4d如何调控GATA1的蛋白水平,研究发现p19INK4d敲低后通过影响pERK-HSP70通路降低GATA1蛋白水平;进而通过IP-MS方法发现p19INK4d新的相互作用分子PEBP1,建立了p19INK4dERK信号通路的直接联系。综上,该团队发现p19INK4d通过PEBP1-pERK-HSP70-GATA1信号通路调控GATA1的蛋白水平影响人终末红系发育的新机制。这是国际上首次阐明CDKI家族成员p19INK4d在人终末红系发育中发挥周期非依赖的调控功能,科研成果具有原创性。本研究为β-地中海贫血、MDSCDA等恶性贫血的治疗也提供了新思路。

    刘静教授长期从事造血发育调控及恶性血液肿瘤发生和治疗的分子机制研究。主要学术研究领域和贡献包括:发现了红系分化新的标志物,建立了分离纯化和定量分析红系发育各阶段细胞的方法;发现了多个在红系发育中有重要调控功能的新分子并开展研究;基于细胞凋亡和自噬等通路筛选和发现了抗血液肿瘤的新制剂。刘静教授目前以第一或通讯作者身份在BloodPNAS、Theranostics等杂志上已发表SCI论文30

    该研究得到了国家自然科学基金面上项目、教育部新世纪优秀人才基金、NIH(美国国立研究院)等项目的支持。

                                          (作者:韩旭,张洁莹)

 

在线链接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27879259