328日,国际肿瘤学学术期刊Oncotarget在线发表了我室梁德生课题组在基因编辑干细胞抑制肿瘤生长研究的新进展,文章题为“Enhanced tumor growth inhibition by mesenchymal stem cells derived from iPSCs with targeted integration of interleukin24 into rDNA loci”。生命科学学院医学遗传学国家重点实验室为第一作者完成单位,遗传学专业博士研究生刘博为第一作者,梁德生教授和刘雄昊副教授为并列通讯作者。梁德生教授课题组长期致力于研发人核糖体基因(rDNA)区打靶载体,在血友病等遗传病的自体化靶向基因治疗研究方面取得了系列原创性成果,这是首次将该策略应用于肿瘤的靶向基因治疗研究。

    间充质干细胞(MSCs)存在于骨髓、血液、脂肪组织等诸多组织中,是一种具有多向分化潜能的成体干细胞参与免疫抑制并具有免疫原性低和向炎症及肿瘤区域迁移的能力等特性。因此,MSCs可作为一种细胞载体用于靶向肿瘤治疗而备受关注。然而,个体来源的MSCs数量有限,在体外扩增中分化潜能增殖能力的衰减也限制了其临床应用。近年来人诱导多能干细胞(iPSCs因其具有无限的增殖和分化潜能而备受关注源自患者自体iPSCs的MSCs已被用于癌症的自体细胞治疗。因此,该课题组尝试建立稳定表达抗癌因子的病人特异性iPSCs细胞系,然后诱导分化获得大量能用于肿瘤治疗的MSCs

    研究人员通过构建携带白介素24IL-24)基因的新型rDNA区打靶载体(pHrn-IL24),联合自主构建的单链切割人工核酸酶TALENickaseIL-24高效整合到人尿液细胞来源iPSCsrDNA区。随后通过优化方法将IL-24定点整合iPSCs分化成MSCsIL24-iMSCs),并且检测到外源IL-24在细胞中能有效表达。在与黑色素瘤细胞体外共培养和小鼠体内共注射的研究中显示,IL24-iMSCs具有诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤生长的功能。研究结果首次证明通过非病毒定点修饰的iPSCs分化为MSCs在癌症的自体化基因治疗具有临床应用前景,为今后利用iPSCs进行自体化肿瘤基因治疗提供新的途径。

    该研究得到了国家重点研究发展计划、国家自然科学基金湖南省自然科学基金等项目的支持。

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