近日,中南大学的刘春宇教授和陈超教授带领的研究团队在国际顶尖学术期刊《Science》及其子刊上同步发表了4篇重要的的研究论文,从大脑发育,性别差异等方面为理解精神障碍的生物学基础提供了新的视角。
2024年5月24日Science在线发表题为“人类大脑发育过程中基因、异构体和剪接调控的跨祖先图谱(Cross-ancestry atlas of gene, isoform, and splicing regulation in the developing human brain)”的研究论文,加州大学洛杉矶分校(现宾州大学)Michael J. Gandal教授及中南大学刘春宇教授为共同通讯作者。该研究构建了一个大规模的跨人群、跨发育阶段的基因调控资源库,为揭示复杂的神经发育和精神障碍的遗传根源提供了宝贵的发育和细胞类型信息。
研究发现基因表达遗传性在发育过程中下降,可能反映了细胞异质性的增加和神经元成熟的内在特性。尤其在妊娠中期,同种异构体水平的调控介导了最大比例的GWAS遗传性。通过共定位分析和全转录组关联研究(TWAS),研究团队确定了与五种神经精神障碍相关的约60%的GWAS基因座的可能机制,超过了之前在成年脑中的发现。研究还发现常见和罕见变异关联的趋同现象,包括在精神分裂症风险基因SP4中发现的一个隐蔽的剪接事件。最后整合基因和异构体共表达网络的结果,揭示了转录组调控在发育和疾病中的综合概况。
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论文一研究摘要图:发育中的人类新皮层的综合转录组调控图谱
2024年5月24日发表在Science上的研究,题为“人类新皮层发育过程中异构体的多样性揭示了神经精神障碍的风险机制(Developmental isoform diversity in the human neocortex informs neuropsychiatric risk mechanisms)"。加州大学洛杉矶分校Luis de la Torre-Ubieta及Michael J. Gandal为该论文共同通讯作者,中南大学刘春宇教授为合作作者。
该研究进一步地探讨了人类大脑新皮层发育中的亚型多样性。通过使用第三代长读序列技术,研究人员在组织和单细胞水平上对人类新皮层的全长转录组进行了深入分析。这项工作发现了214,516种不同的亚型,其中72.6%是之前未被注释的新亚型,并且预测了92,422种可能的蛋白质形式。该研究揭示了神经发育障碍(NDD)的潜在机制,为探索与这些疾病相关的罕见遗传变异提供了机会,也为脑发育障碍的分子基础提供了重要的见解。
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2024年5月23日刘春宇教授和陈超教授为共同通讯作者联合发表了“精神障碍患者死后大脑样本的转录组性别差异(Transcriptomic sex differences in postmortem brain samples from patients with psychiatric disorders)”的研究论文。中南大学生命科学学院博士毕业生夏燕(现耶鲁大学博士后)为该论文的第一作者。
研究分析了来自PsychENCODE联盟的2,160例精神分裂症(SCZ)、双相情感障碍(BD)、孤独症谱系障碍(ASD)患者的死后成人大脑样本的转录组学数据。研究发现与男性相比,患有SCZ、BD和ASD的女性表现出更高的转录组功能障碍负担和更大的整体连接性改变,表现为女性患者中差异表达基因(DEGs)数量更多和基因表达变化幅度更大,以及基因共表达模块的连接性变化比例更高和连接性负担更重。女性的转录组负担中与免疫和神经突触相关通路的基因(如SCN2A、FGF14和C3)比男性更加富集。这项研究不仅在精神障碍的背景下解释了男性和女性在转录组功能障碍上的差异,而且将免疫和突触相关通路与这些性别差异联系起来,增加了性别影响精神障碍机制的理解。
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2024年5月23日刘春宇教授和陈超教授为共同通讯作者联合发表“评估样本水平的细胞去卷积方法对人类大脑转录组数据的性能和应用(Evaluating performance and applications of sample-wise cell deconvolution methods on human brain transcriptomic data)”的研究论文,中南大学生命科学学院硕士毕业生戴汝嘉为该论文第一作者。戴汝嘉同学也参与了这批文章中另外两篇的工作。该研究利用组织水平的RNA测序(RNA-seq)、单细胞/细胞核(sc/sn)RNA-seq和免疫组化的样本匹配数据对九种去卷积方法进行了评估。研究发现dtangle在估算细胞比例方面表现最佳,而bMIND在估算样本中各细胞类型中的基因表达方面表现最佳,与单个组织或单细胞eQTL相比,去卷积表达数量性状位点(decon-eQTL)能解释更多的精神分裂症GWAS遗传性。同时还利用去卷积数据研究了与阿尔茨海默病、精神分裂症和大脑发育相关的差异基因表达。该研究结果在组织水平和单细胞数据中得到了复制,为去卷积数据在多种脑部疾病中的生物学应用提供了范例。
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初稿:韩聪;初审:刘春宇;复审:胡艺俏;终审:陈超
5月27日