近日，中南大学医学遗传学研究中心联合中国南方省区10家产前诊断中心开创性地将三代（长读长）测序技术应用于地中海贫血产前诊断，研究成果以“长读长测序方法在地中海贫血产前诊断的临床应用效能评估”为题在国际顶级检验医学期刊《Clinical Chemistry》（影响因子12.167）发表，中南大学生命科学学院医学遗传学研究中心邬玲仟、梁德生教授为本文的共同通讯作者。

地中海贫血（简称“地贫”）是发病率最高的遗传病之一，在我国南方部分省区携带者频率高达15%-20%。由于目前尚无根治方法，产前诊断成为预防中间型和重型地贫的有效手段。地贫致病基因α-和β-珠蛋白基因位于高度同源的基因簇中，其致病变异复杂多样，常规的PCR方法和短读长的二代测序（NGS）技术很难作出全面精准的诊断。而且，因为在胎儿期基本没有临床检查结果可用于提高基因诊断的可信度，所以基因检测的精准性对于产前诊断至关重要。

本文分别采用常规PCR方法和自主研发的长读长测序地贫等位基因综合分析（Comprehensive Analysis of Thalassemia Alleles, CATSA）方法对来自10个产前诊断中心的278例高危妊娠羊膜穿刺术样本进行背靠背双盲研究。PCR方法检出191个胎儿的基因变异，而CATSA准确地检出206个胎儿的基因变异。对结果不一致的样本采用Sanger测序等技术验证，最终证实CATSA检测结果准确性为100%。与PCR方法相比，CATSA的阳性检出率显著提高（7.9%，15/191），其中PCR方法在检测范围内出现4例假阴/假阳性结果，另外CATSA方法在11例样本中多检出有临床意义的地贫基因变异。值得注意的是，CATSA检测结果修正了8个胎儿的表型预测，其中1个胎儿因为PCR方法的假阳性造成了终止妊娠的错误结局 。

针对该研究论文，同期《Clinical Chemistry》刊发题为“长读长测序应用于地中海贫血产前诊断的临床展望”的编辑部评论，来自麻省理工学院和哈佛大学博德研究所（Broad Institue）的两位资深研究员Katherine A. Lafferty和Diana M. Toledo给予了高度评价：“该论文报道了名为CATSA的长读长测序分子诊断方法用于α-或β-地贫产前诊断的结果和临床可行性。相较于常规方法，CATSA有效地提高了地贫产前基因检测的灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值，这是临床应用效能的重大进步。因为当一个家庭面临妊娠决策的重要时刻，假阳性或假阴性结果会造成极大的不良后果。基于新技术在产前诊断应用场景中的明显优势，建议将CASTA列入地贫产前诊断联合解决方案中”。作者强调，“这最终会帮助和改善患者结局以及公众对基因检测的认知，尤其是在产前阶段”。

邬玲仟、梁德生教授团队在遗传病诊断和产前诊断新技术研发和临床应用研究领域一直处于国际前沿，继2021年发表三代测序地贫携带者筛查临床研究，2022年连续发表三代测序先天性肾上腺皮质增生症和脆性X综合征精准诊断的临床研究以来，2023年CATSA多中心产前诊断临床研究成果再次登上国际顶级期刊。目前，这些新技术已经在全国推广应用，为构建我国出生缺陷精准防控体系提供技术支撑。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划项目和湖南省重大科技专项的支持。