孤独症谱系障碍（ASD）是一类具有高度临床和病因异质性的神经发育障碍。目前，具有临床分子诊断意义的编码区罕见变异只能解释约10-20%的患者。位于经典剪接位点附近或剪接相关区域的非编码遗传变异（PSDV）可能影响mRNA剪接从而导致疾病或增加疾病的风险。然而，这些变异在ASD中尚未得到充分研究。此外，由于该疾病的高度异质性，基于特定基因或变异的分子分型对该疾病的精准诊疗具有重要意义。

近日，中南大学生命科学学院郭辉教授和夏昆教授（南华大学副校长）在MolPsychiatry在线发表了题为GSK3B基因单倍功能缺失变异导致自闭症和发育迟缓（Monoallelic loss-of-function variants in GSK3B lead to autism and developmental delay）的论文，报道了ASD基因组潜在的非经典剪接变异景观，并进一步定义了一个新的由GSK3B杂合功能缺失型突变导致的分子亚型。该研究证明PSDV在ASD的遗传病因和分子诊断中起重要作用，同时，从临床遗传学的角度证明了导致GSK3B功能缺失的杂合变异可引起以ASD和发育迟缓为核心特征的神经发育障碍。

该研究首先分析了5048名ASD患者和4090名未患病兄弟姐妹的全基因组测序数据。发现，相比未患同胞兄弟姐妹，ASD患者携带了显著的PSDV负担，特别是在2个或2个以上的患者中发现的新发含PSDV的基因中，负担更为明显。研究人员在55个对变异高度不耐受的基因中发现了频发的新发PSDV，其中，9个基因是已明确的神经发育障碍致病基因，20个基因是前期有证据支持但证据不充分的基因，26个基因前期未报道与神经发育障碍有关。

图1孤独症风险基因的优先排序

结合编码区新发变异数据，研究人员进一步关注了GSK3B基因。通过临床多中心合作，研究人员发现了来自5个国家的15名携带GSK3B变异的患者。通过对这些患者或家庭进行精细的临床表型分析和突变体功能分析，研究人员发现，GSK3B功能缺失型突变导致了以发育迟缓、ASD、睡眠障碍和攻击性等为核心症状的新的神经发育障碍疾病。这些结果为ASD及相关神经发育障碍的早期精准诊断和分子致病机制的认识提供了新的科学依据。

图2GSK3B破坏性或新生错义变异的示意图

中南大学生命科学学院博士生谭森威和张秋萌为该论文的共同第一作者。郭辉教授和夏昆教授为该论文的共同通讯作者。该研究工作得到了脑科学与类脑研究重大项目、国家自然科学基金委、芙蓉实验室科技攻关项目等的资助。

撰写：张秋萌

初审：郭辉

复审：胡艺俏

终审：陈超