2025年4月，中南大学彭张哲/黄皓团队在《Advanced Science》（IF: 14.3，中科院一区）上发表题为“Deletion of Pyruvate Carboxylase in Tubular Epithelial Cell Promotes Renal Fibrosis by Regulating SQOR/cGAS/STING-Mediated Glycolysis”（丙酮酸羧化酶在肾小管上皮细胞中的缺失可通过SQOR/cGAS/Sting介导的糖酵解促进肾脏纤维化）的研究文章，揭示了丙酮酸羧化酶（PC）缺乏对肾脏纤维化病理的调控作用及新机制。该论文被选为第12卷13期（2025年4月）的封底文章。生命科学学院细胞生物学系黄皓副研究员、湘雅医院博士生韩媛媛为论文并列第一作者，湘雅医院肾内科彭张哲教授为论文通讯作者，中南大学为研究论文的第一单位和通讯单位。

研究团队利用中南大学湘雅医院肾内科肾脏纤维化病理标本库，结合单细胞转录组等公共数据，发现PC在近端肾小管中的表达降低与肾脏纤维化密切相关。随后，研究人员构建了肾小管上皮细胞条件敲除PC的模型小鼠（cKO）并发现，与对照组模型小鼠相比，老年或单侧输尿管结扎梗阻（UUO）模型下的cKO小鼠肾脏均表现出明显的间质纤维化，细胞外基质（ECM）沉积显著增加。进一步检测发现，cKO小鼠近端肾小管上皮细胞线粒体损伤加重、mtDNA释放增加、cGAS-STING激活、糖酵解水平增加。机制上，研究人员发现PC可与线粒体硫化物醌氧化还原酶（Sulfide:quinone oxidoreductase，SQOR）发生相互作用，稳定后者的蛋白水平。另一方面，作者还构建了肾小管上皮细胞条件敲入PC的过表达小鼠，并发现PC的过表达可部分逆转UUO诱导的小鼠肾脏纤维化，ECM沉积显著减轻。

本研究揭示，在遗传或环境因素作用下，肾脏中PC表达下降会减少其与SQOR的相互作用，导致SQOR泛素化降解增加。这种变化会引发线粒体损伤、膜破裂和mtDNA释放，进而激活cGAS/STING通路，促使肾小管上皮细胞发生代谢重编程（糖酵解增强），最终加速肾脏纤维化进程。该研究明确了PC是肾脏纤维化的新调控基因，PC及其下游分子可能成为肾脏纤维化的潜在诊断标志物和干预靶点。

PC缺陷通过SQOR/cGAS/Sting介导的糖酵解促进肾脏纤维化机制图

封面图案中，研究团队将PC描述为与SQOR（旗帜）相互作用的“长城”，共同保护线粒体免受纤维化病理影响，说明PC-SQOR相互作用在维持线粒体稳定性和预防肾脏纤维化中的关键作用。该研究得到了湘雅医院陶立坚教授的大力支持。该研究是在国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、中国博士后科学基金、芙蓉实验室科技攻关项目、中南大学前沿交叉研究项目和湘雅医院青年科研基金的资助下完成的。

撰稿：黄皓

初审：胡艺俏

复审：萧小鹃

终审：陈超