近日，中南大学联合南华大学合作共建的儿科罕见病教育部重点实验室夏昆研究员、中南大学湘雅医院李津臣研究员、中南大学生命科学学院夏露副研究员在《科学通报》（Science Bulletin）上发表了题为“基于长读长测序解析孤独症单倍型水平串联重复变异的亲本来源效应（Haplotype-Resolved Long-Read Sequencing Reveals Parent-of-Origin Effects of Tandem-Repeat Variation in Autism Spectrum Disorder）”的研究成果。该研究基于长读长测序技术，在单倍型水平解析了串联重复序列（Tandem Repeat, TR）变异与孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）的相关性及其亲本来源效应，为深入理解孤独症的遗传基础提供了新视角。

ASD是一种复杂的神经发育障碍，核心临床表现包括社交沟通障碍、狭隘兴趣和重复刻板行为。ASD的遗传度高达80%，这表明基因组变异是ASD病因的关键因素。研究表明，约10-20%的ASD病例可由拷贝数变异和新发突变解释，仍有相当一部分遗传风险尚未阐明。TRs广泛分布于人类基因组，是基因组变异的主要来源之一。根据重复单元长度，TRs可分为短串联重复序列（ShortTandemRepeats,STRs，重复单元2−6 bp）和可变数目串联重复序列（VariableNumber TandemRepeat,VNTRs，重复单元7−100 bp）。然而，由于一代、二代测序技术读长的限制，既往研究仅关注STR扩增与ASD的相关性，STR收缩、VNTR扩增与收缩及其亲本来源效应与ASD的关联性仍不清楚。

ASD中串联重复序列变异亲本来源效应的图解示意图

本研究基于中国孤独症临床与遗传资源队列（Autism Clinical and Genetic resources in China,ACGC），选取31个四人家系（包括确诊为ASD的先证者以及未患病的同胞、父亲和母亲），共124个样本，进行了全基因组PacBio HiFi长读长测序，并在单倍型水平上量化每个样本全基因组上超100万个STR和VNTR的重复次数。研究结果发现，与未患病的同胞相比，ASD先证者中STR和VNTR的异常收缩与扩张事件均显著增多，且不同类别的TRs异常变异模式表现出显著的父本或母本偏好。进一步分析表明，父本与母本来源的风险TR尽管均富集于已知ASD相关基因，但两者在基因组调控、功能通路及细胞类型特异性表达模式中表现出不同的富集特征。本研究提示，不同亲本来源的异常TR可能通过不同的调控方式影响不同功能的基因，从而增加ASD风险，为理解TR变异在复杂疾病中的重要作用提供了新的视角。

中南大学生命科学学院夏昆研究员、中南大学湘雅医院李津臣研究员和中南大学生命科学学院夏露副研究员为该论文的共同通讯作者，李津臣研究员、罗腾飞博士和任雪博士为该论文共同第一作者。该项工作得到了国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金国际(地区)合作与交流项目、中国科协青年人才托举工程、湖南省重点工程项目、湖南省自然科学基金、以及芙蓉实验室科技攻关项目的支持。

夏昆/郭辉/李津臣/胡正茂/夏露团队长期致力于孤独症及相关神经发育疾病的遗传基础和致病机制研究。历经近二十年的深耕与积累，团队已构建了国内规模最大的孤独症临床-遗传资源样本库（ACGC），率先开展并完成了中国人群孤独症全基因组关联分析、大规模拷贝数变异筛查及高通量靶向测序研究。通过主导多项国际合作，团队发现十余个神经发育疾病新基因，系统揭示了基因-表型关联及遗传调控机制。此外，团队自主研发了一系列医学遗传分析工具与数据库，建立基于个体水平多组学数据实现多维度新基因鉴定体系，相关成果惠及全球107个国家、四千余家科研单位，累计使用超过200万人次，有力推动了该领域的国际研究进展。近年来，团队主导了多项大规模中国人群孤独症全基因组重测序分析，并利用前沿的三代长读长测序技术，将研究视野拓展至基因组非编码区，深入解析了基因组复杂变异特征。这一系列研究不仅系统解析了中国人群孤独症的遗传图谱，更全方位揭示了从常见变异至罕见变异、从单核苷酸变异至复杂结构变异，乃至表观遗传修饰及多组学调控的多维度贡献，为推动孤独症的复杂遗传基础解析、精准遗传诊断与个体化干预提供了重要的理论支撑。相关核心成果以第一或通讯作者身份在Science Bulletin、ScienceAdvances、Nature Communications、Molecular Psychiatry、Journal of Clinical Investigation、NucleicAcidResearch、American Journal of Human Genetics及Cell Research等国际顶尖学术期刊发表，赢得了国际同行的广泛关注与认可。

撰稿：罗腾飞

初审：李津臣

复审：胡艺俏

终审：陈超