近日，国际知名学术期刊Neuron发表了一篇题为“Tau Reduction Prevents Key Features of Autism in Mouse Models”的研究论文。来自美国加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家在小鼠模型研究中发现，降低与阿尔茨海默氏病相关的Tau蛋白可改善自闭症的核心症状。

自闭症又称孤独症，主要表现为社交缺陷、兴趣狭窄和重复刻板行为。此外，患者可能会出现癫痫、智力障碍、多动、焦虑、注意力缺陷、胃肠道疾病或睡眠障碍。自闭症的孩子也被称为“星星的孩子”—犹如天上的星星，一人一世界，独自闪烁。

自闭症的发病率逐年上升，美国自闭症的发病率高达1/45，中国自闭症发病率约1%。目前中国有超过1000万的自闭症患者，其中12岁以下的患者约有200多万。自闭症尚无有效治疗药物；研究发现，早期发现、早期行为干预可显著改善部分自闭症患儿的症状。自闭症给社会和经济带来了重要影响，据估计，2015年美国因自闭症导致的经济损失高达2680亿美元。2007年12月联合国大会通过决议，从2008年起，将每年的4月2日定为“世界自闭症关注日”，以提高人们对自闭症和相关研究与诊断以及自闭症患者的关注。

在前期研究中，UCSF的LennartMucke教授研究团队发现，降低Tau蛋白水平可以缓解Dravet综合征小鼠的癫痫以及学习和记忆障碍 [1]。Dravet综合征是一种在婴儿期出现症状的发育性及癫痫性脑病，患病率为1/40000 ~ 1/20000；Dravet综合征患者的癫痫猝死率为10%，多数患者存在不同程度的认知发育障碍。80%的Dravet综合征患儿可以检测到SCN1A基因的突变，SCN1A编码电压门控钠离子通道α亚单位。基于前期研究结果，他们继续探索降低Tau蛋白是否可以改善Dravet综合征患者中的自闭症症状。

Mucke教授研究小组在SCN1A突变的Dravet综合征小鼠模型敲除一个拷贝或者两个拷贝的编码Tau蛋白的基因Mapt（即Mapt+/-或者Mapt-/-）。他们发现Mapt+/-或者Mapt-/-都可以改善SCN1A突变小鼠动物的核心自闭症症状。为了研究这种效果是不是SCN1A所特有，他们在另一种自闭症动物模型（Cntnap2基因敲除小鼠）中敲除Mapt，结果发现降低Tau蛋白表达也可以改善Cntnap2基因敲除小鼠的自闭症相关行为 [2]。

在机制研究中，他们发现Tau蛋白与PTEN结合，并且抑制PTEN的活性。而PTEN蛋白可使三磷酸肌醇（IP3）去磷酸化，从而抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路 [2]。最近的研究发现PI3K-Akt-mTOR信号通路的过度活化可导致自闭症。中南大学生命科学学院、人类重大疾病动物模型研究湖南省重点实验室的李家大课题组最近研究发现，Cntnap2基因敲除导致PI3K-Akt-mTOR信号通路的过度活化，而药物抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路可以改善Cntnap2基因敲除小鼠的社交缺陷和痛敏行为 [3、4]。Mucke教授的研究小组的进一步研究发现，降低Tau可以减少SCN1A和Cntnap2突变小鼠的PI3K-Akt-mTOR信号通路过度激活 [2]。

有意思的是，药物抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路仅能改善Cntnap2基因敲除小鼠的社交缺陷和痛敏，而对多动以及重复刻板行为没有作用 [3、4]。而降低Tau蛋白水平却可以改善Cntnap2基因敲除小鼠的重复刻板行为 [2]。一种可能的解释是，降低Tau蛋白发生在胚胎发育时期，而药物处理是在小鼠出生4-6周以后。确实，Mucke等的研究发现，降低Tau可以挽救SCN1A和Cntnap2突变小鼠的巨脑症表型 [2]。也有可能Tau影响了其他信号通路，从而改善重复刻板等行为。进一步的研究将有助于自闭症治疗手段/药物的开发。

主要参考文献：

1. Gheyara, et al, Ann Neurol, 2014, 76, 443-456.

2. Tai et al, Neuron, 2020, 106, 1-17.

3. Xing et al, Sci Rep, 2019, 9(1): 3041.

4. Xing et al, Neuropharmacology, 2020, 165: 107816.