近期，国际权威学术期刊Science Advances（IF = 12.8）以及Nature Communications（IF = 11.9）发表中南大学生命科学学院医学遗传学研究中心夏昆研究员和郭辉副研究员课题组大规模国际合作研究成果。对孤独症谱系障碍（自闭症）的分子分型以及认识孤独症的发病机制具有重要作用。

孤独症谱系障碍的全球发病率高达1%，造成了严重的社会和经济问题。孤独症具有高度的临床表型和遗传病因异质性。孤独症谱系障碍的分子分型和临床亚型分类是解决该疾病高度异质性的关键问题，也是孤独症谱系障碍精准诊疗的关键。基于此问题，夏昆和郭辉课题组前期提出了孤独症基因型-表型关联研究计划。作为实施该计划的一部分，该团队通过中国人群孤独症患者队列的大规模测序和国际多中心合作，发现了多个新的孤独症相关的神经发育疾病及可能的致病机制，其中两项研究结果于近期陆续发表在Science Advances和Nature Communications。

第一篇论文<Disruptive variants of CSDE1 associate with autism and interfere with neuronal development and synaptic transmission>于2019年9月25日发表于Science Advances期刊，郭辉副研究员为该论文的第一兼并列通讯作者，博士生李颖和沈露为该论文的共同第一作者，夏昆研究员为该论文的最后通讯作者。

该研究团队前期通过全基因组关联研究发现一个中国人群全基因组显著关联的孤独症风险位点（Molecular Psychiatry, 2014）。在此基础上，该团队深入分析GWAS区间内候选风险基因CSDE1罕见/新发突变可能与孤独症发病风险的关系。通过对中国孤独症临床遗传资源库中3000多例患者的靶向测序，发现CSDE1新发功能缺失性突变显著与孤独症发病风险相关。进一步通过与美国华盛顿大学医学院基因组学系Evan E. Eichler教授以及美国国立卫生研究院Robert B. Hufnagel博士合作，一共发现了来自全球16个单位的18个家系携带CSDE1功能缺失突变。详细的基因型-表型分析发现这些患者普遍存在孤独症或孤独症样特征，智力障碍，语言及运动发育迟缓等表型。从临床遗传学的角度定义了一个新的CSDE1相关的孤独症临床亚型。

CSDE1为一个对发育至关重要的RNA结合蛋白，广泛参与基因的转录后调控，通过CLIP-seq方法，该研究发现CSDE1结合的靶标RNA显著富集与孤独症和发育迟缓相关的基因，更为重要的是CSDE1的靶标RNA与另一个孤独症相关的综合征-脆性X综合征致病基因编码蛋白FRMP的靶标RNA具有高度富集，提示可能与脆性X综合征相似的致病机制，同时脆性X综合征致病相关的干预和治疗策略可能同时对CSDE1突变的患者具有显著干预效果。通过一系列的体外培养神经元和果蝇模型的分析发现CSDE1功能缺失对神经元发育和突触功能具有重要作用。这些结果提示CSDE1可能通过转录后调控多个孤独症相关的风险基因，影响神经元发育和突触功能，进一步导致孤独症及相关神经发育表型的发生。

第二篇论文<AMPA receptor GluA2 subunit defects are a cause of neurodevelopmental disorders>于2019年7月12日在线发表在Nature Communications。伦敦大学学院Vincenzo Salpietro博士为该论文第一作者，伦敦大学学院Christine L. Dixon博士，郭辉副研究员以及伦敦大学学院Oscar D. Bello博士为该论文共同第一作者。伦敦大学学院Henry Houlden教授为该论文的最后通讯作者。

该研究通过全球56个单位合作首次明确了GRIA2新发突变导致一个新的神经发育疾病。GRIA2编码AMPA谷氨酸离子受体亚单位，AMPA谷氨酸离子受体共有四个亚单位，包括GRIA1, GRIA2, GRIA3和GRIA4。近年来GRIA1, GRIA3和GRIA4分别报道导致孤独症等神经发育疾病，GRIA2突变与疾病的关系一直没有阐明。夏昆与郭辉课题组于2014年开始对该基因在中国人群孤独症患者中进行测序，陆续发现了4例患者携带GRIA2的新发突变，提示该基因与孤独症发病高度相关。通过与伦敦大学学院Henry Houlden和Dimitri M. Kullmann课题组以及来自全球的多家单位合作，一共发现了28个携带GRIA2新发突变的神经发育疾病患者，电生理研究发现GRIA2新发突变导致GRIA2蛋白功能异常，从临床遗传学的角度明确了GRIA2新发突变导致一个新的神经发育疾病。

夏昆和郭辉研究团队主要致力于孤独症及相关神经发育疾病的遗传基础和致病机制研究。通过10余年的积累，建立了中国孤独症临床遗传资源样本库。在孤独症的遗传基础和致病机制方面以第一或通讯作者在Science Advances，Molecular Psychiatry（2篇），Nature Communications（2篇），Cell Research，Genetics In Medicine，Cell Reports，Molecular Autism等国际权威期刊发表一系列重要研究成果。这些结果对理解孤独症特别是中国人群孤独症的遗传结构、孤独症的早期诊断和风险预警以及精准诊疗起到重要作用。以上研究得到了国家重点基础研究发展计划（973计划）、国家自然科学基金杰出青年基金项目、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金面上项目、中南大学创新驱动计划，湖南省重点研发计划等多个基金支持。