线粒体形态和沿神经元分支分布的动态变化对于神经回路形成和突触功效至关重要。然而，潜在的机制仍然难以捉摸。
2022年4月15日，中南大学张灼华及胡中华共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18）在线发表题为“PINK1-mediated Drp1S616 phosphorylation modulates synaptic development and plasticity via promoting mitochondrial fission”的研究论文，该研究展示了 Pink1 敲除 (KO) 小鼠的树突棘成熟缺陷、轴突突触小泡减少、突触连接异常和长期突触增强 (LTP) 减弱。
值得注意的是，携带敲入 (KI) 磷缺失 Drp1S616A 的小鼠概括了在 Pink1 KO 小鼠中发现突触异常。化学 LTP (cLTP) 以依赖 PINK1 的方式诱导 Drp1S616 磷酸化。此外，磷模拟物 Drp1S616D 可恢复 Pink1 KO 神经元中线粒体的树突棘定位减少。总之，这项研究提供了第一个通过磷酸化调节 Drp1 功能的体内证据，并表明 PINK1-Drp1S616 磷酸化偶联对于线粒体动力学与神经回路形成至关重要。
神经元是高度极化的细胞，由许多分支组成，包括树突和轴突。
细胞器沿神经分支的分布和运输对于神经元的发育和功能非常重要。线粒体是不对称分布在神经元隔室中的重要细胞器。它们在神经元发育过程中或响应神经元活动时处于动态形态变化和活跃贩运状态。线粒体动力学，包括形态变化和分布，已被认为是支持其在调节能量供应、
Ca2+
稳态、神经递质合成、ROS 生成、细胞凋亡、代谢和神经元生理学其他方面的功能的关键机制。
线粒体形态和功能受恒定融合和裂变动力学和运动性的调节。
融合由几种 GTPase 触发，例如外膜的 Mfn1 和 Mfn2，以及内膜的 Opa1。dynamin 家族中的另一种 GTPase，Drp1（dynamin-related protein-1）是在外膜进行裂变的关键成分。Drp1 被 Fis1 和 MFF 募集到线粒体膜以促进裂变。值得注意的是，通过磷酸化、SUMO 化或 S-亚硝基化对 Drp1 进行翻译后修饰对其体外裂变活性很重要。同时，线粒体的运输和锚定受微管或基于肌动蛋白的蛋白质的调节。这些分子机制共同决定线粒体的大小、含量、形状和定位，因此对于神经元中线粒体的正常功能至关重要。
突触是神经元之间的关键接触点。
许多消耗能量的分子和细胞过程发生在突触处或附近。在这些部位，线粒体动力学对于支持突触回路的布线和突触可塑性至关重要。越来越多的证据表明，
线粒体大小的改变或关键裂变分子 Drp1 的破坏会导致突触发育、可塑性和功能的异常。
例如，小鼠中 Drp1 的缺失会导致线粒体加剧和突触素表达减少。前脑兴奋性神经元中的 Drp1 敲除导致线粒体增大和轴突中线粒体衍生的 ATP 减少、突触传递受损和海马依赖性记忆。
伏隔核中 D1 中等棘状神经元中的 Drp1 敲低增加了大线粒体的数量。此外，在培养的海马神经元中，Drp1-K38A（一种 Drp1 的显性失活形式）的表达降低了线粒体含量和树突棘数量。在海马神经元中，Drp1 过表达促进线粒体运动和进入树突状突起的活性依赖性增强，同时被 Drp1-K38A 抑制，表明 Drp1 介导的线粒体动力学具有深远的突触影响。
文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
Drp1 的裂变活性受不同的翻译后修饰调节。
Drp1 在不同丝氨酸位点（如 616、637、656）的磷酸化在线粒体动力学中起重要作用。
尽管有几项体外研究表明 Drp1 磷酸化在突触发育和可塑性中的重要作用，但它们尚未在体内得到验证。
PTEN 诱导的激酶 1 (PINK1) 编码靶向线粒体的丝氨酸/苏氨酸激酶。PINK1 促进果蝇的线粒体裂变。
在哺乳动物细胞中，PINK1 在不同的细胞环境中对裂变有不同的影响。PINK1 直接磷酸化 Drp1S616 以调节线粒体裂变。
在这项研究中，
旨在研究 PINK1 介导的 Drp1S616 磷酸化在中枢神经系统中的作用。
研究结果表明，在 Pink1 KO 小鼠的海马和皮质神经元中增加了对细长线粒体的检测。在这些小鼠中，在兴奋性突触成熟过程中，线粒体在树突棘和突触前小结中的发现频率较低。在 LTP 诱导后，线粒体在树突棘中的定位在 Pink1 KO 神经元中受到抑制。
Drp1S616A KI 小鼠，带有 Drp1 无磷突变，表型 Pink1 KO 小鼠突触发育和功能缺陷。
值得注意的是，Drp1S616A KI 小鼠表现出抑制的海马依赖性学习和记忆。总之，该研究结果表明 PINK1 介导的 Drp1S616 磷酸化在调节线粒体动力学中起着重要作用，因此有助于突触成熟、突触传递和可塑性以及学习和记忆。这项研究发现了一种将线粒体动力学与神经回路的发育和功能结合起来的新型激酶。
