2019年6月5日，国际学术期刊《Molecular Therapy-Nucleic Acids》在线发表中南大学生命科学学院医学遗传学研究中心梁德生课题组在血友病A基因编辑治疗研究的最新进展，文章题为“ssODN-Mediated In-Frame Deletion with CRISPR/Cas9 Restores FVIII Function in Hemophilia A-Patient-Derived iPSCs and ECs”，博士研究生胡志青为第一作者，梁德生教授和邬玲仟教授为共同通讯作者。

血友病A（hemophilia A, HA）是一种最常见的遗传性凝血功能障碍疾病，在男性中发病率约为1/5000。HA由F8基因突变导致功能性的凝血因子VIII（Factor VIII, FVIII）缺乏而引起。FVIII包括3个A区，1个B区和2个C区结构域，在记录的3246种F8基因突变中，有475种发生在B区，其中90%以上的突变致使翻译提前终止，导致重型HA。但早期的研究表明最终发挥凝血功能的FVIII并不包含B结构域。梁德生团队因此提出假设：“内源F8基因B区编码序列（F8-B）的框内缺失不会影响FVIII凝血功能”，进而利用CRISPR/Cas9与单链寡聚脱氧核糖核酸（single-stranded oligodeoxynucleotides, ssODNs）在F8-B移码突变的重型HA病人诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, HA-iPSCs）中，在原位将移码突变转变为微小框内缺失突变，重构F8阅读框，修复效率达到14.7%。基因修正的HA-iPSCs及其分化而来的内皮祖细胞和内皮细胞中FVIII的表达、分泌与活性均得到恢复。经修复的内皮祖细胞移植显著改善HA模型小鼠的出血表型。该研究首次将修复阅读框策略应用于血友病基因治疗研究，为F8-B突变患者提供一种通用且高效的基因治疗策略。同时，该研究在国际上首次证明F8-B部分框内缺失的内源性FVIII具有凝血功能，为重组B区缺失型FVIII的临床应用和B区缺失F8转基因治疗研究提供理论依据。

《Molecular Therapy-Nucleic Acids》由美国基因&细胞治疗学会主办，是该领域的国际权威杂志。梁德生教授团队在遗传病的自体化靶向基因治疗研究方面取得了系列原创成果，其中“基因修正血友病A病人iPSCs来源的ECs治疗研究”获法国国家血浆制品集团（LFB）资助进行FDA临床试验申请的前期效果评估。

原文链接：https://www.cell.com/molecular-therapy-family/nucleic-acids/fulltext/S2162-2531(19)30149-0