近日，中南大学生命科学学院医学遗传学研究中心梁德生/邬玲仟团队在国际高水平SCI期刊《细胞与分子生命科学》（Cellular and Molecular Life Sciences）发表了题为《高表达具有生物学活性凝血因子VIII的工程化低免疫原性iPSC来源间充质基质细胞有效改善血友病A疾病表型》（Engineered hypoimmunogenic iPSC-derived mesenchymal stromal cells secreting high levels of functional FVIII ameliorate the hemophilia A phenotype）的研究论文。该研究创新性构建了一种定点整合F8基因（编码凝血因子VIII蛋白）同时具有低免疫原性的诱导多能干细胞来源间充质基质细胞，为血友病A及其他遗传病开发“现货式”同种异体细胞治疗方案提供了新思路。中南大学生命科学学院唐齐玉博士、陈艳博士为共同第一作者，梁德生教授与邬玲仟教授为该论文的共同通讯作者。

血友病A是一种由编码凝血因子VIII（FVIII）蛋白的F8基因缺陷引发的X连锁隐性遗传性出血疾病，近年来细胞与基因治疗为血友病A带来治愈希望，但依然面临两大瓶颈：治疗后体内FVIII表达水平仍然不足，以及宿主会产生强烈免疫排斥反应，严重制约细胞基因治疗药物的临床转化与推广。

针对上述难题，研究团队利用CRISPR/Cas9精准基因编辑技术，在人诱导多能干细胞（iPSCs）的B2M位点定点整合了经过优化的F8基因表达框与免疫保护分子CD47基因，并将经过编辑后的iPSCs定向诱导分化为间充质基质细胞（iMSCs），证实改造后的工程化iMSCs不仅可持续高效分泌具有生物学活性的FVIII蛋白，有强大的凝血因子供给能力，而且免疫原性较低。将工程化iMSCs移植至血友病A模型小鼠体内之后，小鼠血浆FVIII活性显著回升，出血表型得到明显改善，出血后的存活率也显著提高，验证了这项细胞基因治疗策略在体内的应用潜力。

图为工程化iMSCs在小鼠体内提升FVIII活性、改善出血表型、提高出血后存活率

该方案通过单次基因编辑，同步实现治疗基因稳定高表达与细胞低免疫原性改造两大目标，将基因定点整合技术和低免疫原性细胞平台有机结合，规避传统病毒载体递送基因带来的安全性风险，获得一种通用型的种子细胞，为异体干细胞产品走向临床奠定坚实的实验基础。现阶段，该研究团队正着手搭建符合GMP规范的细胞制备工艺体系，持续完善生产质控流程，全力推动该项干细胞治疗技术走出实验室，迈向临床研究阶段，有望为血友病A患者带来全新的治疗选择。

撰写：唐齐玉

初审：梁德生

复审：胡艺俏

终审：陈超